Xalkori

action

Inhibiteur sélectif à petites molécules du récepteur ALK tyrosine kinase (RTK) et de ses variants oncogènes (c'est-à-dire fusion ALK et mutations ALK sélectionnées) et un inhibiteur RTK du récepteur du facteur de croissance des hépatocytes. Le crizotinib présente une inhibition concentration-dépendante de l'activité ALK et c-Met kinase dans les dosages biochimiques, et inhibe la phosphorylation et les phénotypes dépendants de la kinase modulée dans les dosages cellulaires. Le crizotinib a présenté une activité inhibitrice de croissance puissante et sélective et induit l'apoptose dans des lignées cellulaires tumorales affectées par des événements de type fusion ALK (y compris EML4-ALK et NPM-ALK) ou par une amplification du locus du gène ALK ou MET. Le crizotinib a montré une efficacité anti-tumorale, y compris une activité anti-tumorale cytoréductrice significative, chez la souris après des tumeurs xénogreffes exprimant des protéines de fusion ALK. L'efficacité anti-tumorale du crizotinib était dose-dépendante et corrélée avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (y compris EML4-ALK et NPM-ALK) dans les tumeurs in vivo. Après une dose orale unique à jeun, l'absorption du crizotinib atteint des concentrations maximales en 4 à 6 heures. Avec une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 15 jours. La biodisponibilité absolue du crizotinib a été estimée à 43% après une dose orale unique de 250 mg. Il est lié à 91% aux protéines plasmatiques. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 / 5 était la principale enzyme impliquée dans la clairance métabolique du crizotinib. Les principales voies métaboliques chez l'homme étaient l'oxydation du cycle pipéridine en crizotinib lactame et l'O-désalkylation, suivies de la conjugaison de phase 2 des métabolites O-désalkylés. T0,5 est de 42 heures. 53% et 2,3% de la dose administrée de crizotinib sont apparus inchangés dans les fèces et l'urine, respectivement.

Dosage

Oralement. Lors de la qualification des patients pour un traitement, un test précis et validé pour ALK ou ROS1 doit être effectué. L'évaluation du NSCLC ALK-positif ou ROS1-positif doit être effectuée dans des laboratoires ayant une expérience avérée de la technologie spécialisée utilisée dans ces tests. Adultes: 250 mg deux fois par jour, le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Après une progression objective de la maladie chez certains patients, une prolongation du traitement peut être envisagée, mais aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré. Si une dose est oubliée, le médicament doit être pris dès que possible, à moins que la dose suivante ne soit inférieure à 6 heures. Ajustement de la dose. En fonction de l'innocuité et de la tolérance individuelles, l'arrêt du médicament et / ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires. Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire, la dose doit être réduite à 200 mg deux fois par jour. Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, elle peut être ajustée à 250 mg une fois par jour en tenant compte de la sécurité et de la tolérance individuelles. Pour les effets indésirables hématologiques (sauf la lymphopénie): Grade 3 - le médicament doit être arrêté jusqu'à un grade ≤ 2, puis repris avec le même schéma posologique; Grade 4 - arrêter le traitement au grade ≤ 2, puis revenir à 200 mg deux fois par jour, et en cas de rechute, arrêter au grade ≤ 2, puis revenir à 250 mg une fois par jour et arrêter définitivement le traitement à En cas de récidive de grade 4. En cas de toxicité non hématologique: élévation des ALAT ou AST de grade 3 ou 4 avec élévation de la bilirubine totale de grade ≤ 1. - Arrêtez le traitement jusqu'à un grade ≤ 1. ou de base, puis revenez à 200 mg deux fois par jour; Élévation de l'ALAT ou de l'AST de grade 2, 3 ou 4 avec élévation simultanée de la bilirubine totale de grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) - arrêter définitivement le traitement; pneumonie de quelque degré que ce soit (non associée à une progression du CPNPC, à une autre maladie pulmonaire, à une infection ou à un effet de rayonnement) - interrompre le médicament en cas de suspicion et arrêter définitivement en cas de diagnostic; Allongement de l'intervalle QTc de grade 3 - interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤ 1, puis revenir à 200 mg deux fois par jour; Allongement de l'intervalle QTc de grade 4 - interrompre définitivement le traitement; Bradycardie de grade 2 ou 3 - arrêter jusqu'à un grade ≤ 1 ou une fréquence cardiaque de 60 ou plus, évaluer les agents de bradycardie concomitants ainsi que les antihypertenseurs - si la bradycardie est induite et arrêtée ou dose modifiée , reprendre la dose de crizotinib précédemment utilisée lorsqu'un grade ≤ 1 ou une fréquence cardiaque de 60 ou plus, et si la cause de la bradycardie n'a pas été établie, ou si la bradycardie n'a pas été interrompue ou la dose modifiée, reprendre le crizotinib à une dose réduite. dose après avoir atteint un grade ≤ 1 ou une fréquence cardiaque de 60 ou plus; Bradycardie de grade 4 - interrompre définitivement le traitement, si la cause de la bradycardie n'est pas connue laquelle des médicaments concomitants; Si la cause sous-jacente de la bradycardie est déterminée et que sa dose est interrompue ou sa dose modifiée, reprendre le traitement par 250 mg une fois par jour après avoir atteint un grade ≤ 1 ou à une fréquence cardiaque de 60 ou plus, avec une surveillance fréquente; Troubles oculaires de grade 4 (perte de vision) - arrêter le traitement. Groupes spéciaux de patients. Aucun ajustement de la dose initiale de crizotinib n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou chez les personnes âgées. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la dose initiale recommandée est de 200 mg deux fois par jour. Chez les patients dont la fonction hépatique est gravement diminuée, la dose initiale recommandée est de 250 mg une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant ni dialyse péritonéale ni hémodialyse, la dose initiale de crizotinib oral doit être réduite à 250 mg une fois par jour. Après au moins 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance et de la tolérance individuelles. Le médicament peut être administré avec ou sans nourriture. Casquettes. ne pas écraser, dissoudre ou ouvrir.

Les indications

Traitement de première intention des patients adultes ALK-positifs (avec un réarrangement actuel dans le gène du lymphome anaplasique kinase) avec un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC ALK-positif).Traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ALK positif précédemment traité. Traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ROS1 positif.

Précautions

Une hépatotoxicité médicamenteuse entraînant la mort a été rapportée dans les essais cliniques chez moins de 1% des patients, ainsi que des élévations concomitantes de l'ALAT à plus de 3 x LSN (limite supérieure de la normale) et de la bilirubine totale à plus de 2 x LSN sans augmentation activité phosphatase alcaline. Les augmentations de grade 3 et 4 des paramètres biologiques étaient généralement asymptomatiques et disparaissaient après l'arrêt du médicament. Les élévations des transaminases sont généralement survenues au cours des 2 premiers mois de traitement. Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués, y compris les mesures de l'ALAT, de l'AST et de la bilirubine totale deux fois par mois pendant les 2 premiers mois de traitement, puis tous les mois par la suite et selon les indications cliniques, des tests plus fréquents étant nécessaires pour les élévations de grade 2. 3 and 4 Dans les essais cliniques, 1% des patients ont été associés au développement d'une pneumonie sévère, potentiellement mortelle ou mortelle chez 1% des patients. Les patients doivent être surveillés pour le développement de symptômes respiratoires évocateurs d'une pneumonie. Si une pneumonie est suspectée, le traitement doit être interrompu. Les autres causes de pneumonie doivent être exclues et le traitement doit être arrêté définitivement chez les patients atteints de pneumonie liée au traitement. De plus, un allongement de l'intervalle QTc a été observé, ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmie ventriculaire (par exemple torsade de pointes) ou de mort subite. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc peut être plus élevé chez les patients prenant des antiarythmiques en concomitance et chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante, une bradycardie ou des troubles électrolytiques (par exemple secondaires à la diarrhée et aux vomissements); la prudence est de rigueur chez ces patients et une surveillance périodique des électrocardiogrammes et des électrolytes doit être envisagée pendant le traitement. L'utilisation concomitante de crizotinib avec d'autres médicaments ralentissant la fréquence cardiaque (par exemple, bêtabloquants, inhibiteurs calciques autres que la dihydropyridine, tels que le vérapamil et le diltiazem, la clonidine, la digoxine) doit être évitée si possible en raison d'un risque accru de bradycardie symptomatique. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. Pour les recommandations de traitement chez les patients qui développent une bradycardie symptomatique, voir Posologie. Des effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels, tels qu'une insuffisance cardiaque, ont été rapportés dans les essais cliniques et après la commercialisation. Les patients, avec ou sans troubles cardiaques préexistants, recevant du crizotinib doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, œdème, prise de poids rapide due à une rétention hydrique). Si de tels symptômes sont observés, il faut envisager d'arrêter temporairement le traitement, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement. En raison des cas fréquents de neutropénie et de leucopénie, les patients doivent être surveillés par une numération formule sanguine avec un frottis comme indiqué cliniquement, avec des anomalies de grade 3 ou 4, de la fièvre ou une infection nécessitant des tests répétés plus fréquents. Des cas de perforation gastro-intestinale mortelle ont été rapportés après la commercialisation du crizotinib. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de perforation gastro-intestinale (par exemple ayant des antécédents de diverticulite, de métastases gastro-intestinales, traitement concomitant avec des médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale). Le crizotinib doit être arrêté chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients au début et pendant le traitement par crizotinib. Une prudence particulière doit être exercée chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'insuffisance rénale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant ni dialyse péritonéale ni hémodialyse, la dose de crizotinib doit être ajustée. En cas de troubles visuels persistants ou s'aggravant, une consultation ophtalmologique doit être envisagée. Des données limitées sont disponibles chez les patients diagnostiqués avec un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif autre que l'adénocarcinome, y compris le carcinome épidermoïde.

Activité indésirable

Très fréquent: neutropénie, anémie, leucopénie, perte d'appétit, neuropathie, dysgueusie, vision trouble, étourdissements, bradycardie, vomissements, nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, élévation des transaminases, éruption cutanée, fatigue, gonflement. Fréquent: hypophosphatémie, insuffisance cardiaque, allongement de l'intervalle QT ECG, syncope, pneumonie interstitielle, œsophagite, dyspepsie, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, kyste rénal, augmentation de la créatinine sanguine, diminution de la testostérone sanguine. Peu fréquent: perforation gastro-intestinale, insuffisance hépatique, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.

Grossesse et allaitement

N'utilisez pas ce médicament pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement. Le médicament peut nuire à l'enfant à naître lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse. Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction. Les femmes enceintes ou les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par crizotinib et les hommes qui sont enceintes pendant qu’elles reçoivent leur partenaire doivent être informées du danger potentiel pour le fœtus. On ne sait pas si le crizotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel - l’allaitement doit être évité pendant la prise de ce médicament. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes pendant qu'elles prennent ce médicament. Une contraception adéquate doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. La fertilité. Le médicament peut altérer la fertilité masculine et féminine. Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Les interactions

La co-administration de crizotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib; L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (certains inhibiteurs de protéase tels que l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et certains antifongiques azolés tels que l'itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole, et certains macrolides, par exemple la clarithromycine, la troléithromycine). Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib et doivent être évités. De plus, l'effet des inhibiteurs du CYP3A sur l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre n'a pas été établi. La co-administration de crizotinib avec des inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib; L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis doit être évitée. De plus, l'effet des inducteurs du CYP3A sur l'exposition à l'état d'équilibre au crizotinib n'a pas été établi. La co-administration de crizotinib avec des substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit, y compris l'alfentanil, le cisapride, la cyclosporine, les dérivés de l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus doit être évitée; Lorsqu'un traitement d'association est nécessaire, une surveillance clinique étroite doit être entreprise. Des études in vitro indiquent que le crizotinib est un inhibiteur du CYP2B6, par conséquent, le crizotinib peut augmenter la concentration plasmatique des préparations co-administrées qui sont métabolisées par le CYP2B6 (par exemple bupropion, éfavirenz). Des études in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le crizotinib peut induire des enzymes régulées par le récepteur prégnane X (PXR) et le récepteur constitutif de l'androstane (CAR) . Cependant, aucune induction in vivo n'a été observée lorsque le crizotinib était co-administré avec le midazolam, substrat de recherche CYP3A4. La prudence est de rigueur lors de l'administration du crizotinib avec des médicaments principalement métabolisés par ces enzymes. Il convient de noter que l'efficacité des contraceptifs oraux utilisés de manière concomitante peut changer. L'effet inhibiteur du crizotinib sur l'UGT, en particulier l'UGT1A1, n'a pas été établi; La prudence s'impose lors de l'administration du crizotinib en association avec des substrats UGT tels que le paracétamol, la morphine ou l'irinotécan. D'après les études in vitro, le crizotinib est censé inhiber la P-gp intestinale, par conséquent, l'administration de crizotinib avec des préparations qui sont des substrats de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) peut augmenter leur effet thérapeutique et induire des effets secondaires; Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le crizotinib est administré avec ces médicaments. Dans les essais cliniques, un allongement de l'intervalle QT a été observé avec le crizotinib; l'utilisation concomitante de crizotinib avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments pouvant induire des torsades de pointes (par exemple, antiarythmiques de classe IA ou de classe III , méthadone, cisapride, moxifloxacine, neuroleptiques, etc.); dans le cas d'un traitement d'association avec ces médicaments, l'intervalle QT doit être surveillé. Une bradycardie a été rapportée dans les essais cliniques, par conséquent, une bradycardie a été rapportée lorsque le crizotinib est utilisé en association avec un ralentisseur cardiaque (par exemple, inhibiteurs calciques autres que les dérivés de la dihydropyridine tels que le vérapamil et le diltiazem, bêtabloquants, clonidine, guanfacine, digoxine, inhibiteurs de la méfloquine, ) il faut faire preuve de prudence en raison du risque de bradycardie.

La préparation contient la substance: Crizotinib