Jeudi 20 juin 2013.-Des chercheurs des Gladstone Institutes, à San Francisco, Californie (États-Unis), ont découvert comment une protéine importante est directement commandée par l'horloge circadienne ou le rythme biologique du corps, comment elle régule les processus circadiens fondamentaux et comment modifier sa fonction normale peut entraîner la désynchronisation de ce système critique.
Dans le dernier numéro du Journal of Neuroscience, la chercheuse de Gladstone Katerina Akassoglou et son équipe révèlent dans des modèles animaux comment la production du récepteur de la protéine p75 neurotrophine (p75NTR) oscille au fil du temps avec l'horloge circadienne naturelle du corps et comment ces oscillations rythmiques aident à réguler les fonctions métaboliques vitales.
Cette découverte met en évidence l'importance répandue du p75NTR, offrant une idée de la façon dont l'horloge circadienne aide à maintenir la santé métabolique globale du corps. Presque tous les organismes de la planète, des bactéries aux humains, ont une horloge circadienne, un mécanisme de synchronisation biologique qui oscille sur une période d'environ 24 heures et se coordonne avec le cycle du jour et de la nuit.
Cette horloge est influencée par les rythmes de lumière, de température et de disponibilité des aliments et, fait intéressant, des études récentes ont également trouvé une relation entre l'horloge circadienne et le métabolisme. "Les fonctions métaboliques importantes sont également fortement influencées par les horloges circadiennes, de sorte que des activités telles qu'un travail de nuit peuvent entraîner un manque d'alignement des risques de l'horloge, avec une augmentation des maladies métaboliques et auto-immunes, telles que l'obésité, le diabète de type 2, le cancer et la sclérose en plaques », explique Akassoglou.
"Dans cette étude, nous avons identifié le p75NTR comme un lien moléculaire important entre l'horloge circadienne et la santé métabolique", explique le Dr Akassoglou, qui est également professeur de neurologie à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), avec le Gladstone est affiliée. À l'origine, on pensait que le p75NTR n'était actif que dans le système nerveux, mais des études ultérieures ont montré qu'il était actif dans de nombreux types de cellules dans tout le corps, ce qui suggère qu'il affecte une grande variété de fonctions biologiques.
L'année dernière, les chercheurs de Gladstone ont découvert que le p75NTR est présent dans le foie et les cellules graisseuses et régule la glycémie d'un processus métabolique important. Étant donné que ces résultats découvrent une relation entre p75NTR et métabolisme, l'équipe de recherche a testé, d'abord sur une boîte de Pétri puis sur des modèles animaux, s'il y avait également une relation entre p75NTR et l'horloge circadienne.
L'équipe s'est concentrée sur deux gènes appelés Clock et Bmal1, appelés «gènes régulateurs circadiens», qui, comme d'autres comme eux, se retrouvent dans tout le corps et leur activité contrôle l'horloge circadienne. Les chercheurs ont voulu voir s'il y avait un lien entre ces gènes circadiens et p75NTR.
"Nos premières expériences ont révélé un tel lien", se souvient Bernat Baeza-Raja, scientifique postdoctoral de Gladstone, auteur principal de l'article. "Dans les cellules individuelles, nous avons vu que la production de p75NTR était contrôlée par l'horloge et Bmal1, qui se lient directement au gène qui code pour p75NTR et commencent la production de la protéine", ajoute-t-il.
Mais peut-être, quand la production du p75NTR a été plus importante. L'équipe a constaté que la production de p75NTR, comme les gènes de l'horloge circadienne eux-mêmes, oscille dans un cycle de synchronisation de 24 heures avec le rythme circadien naturel des cellules, résultats qui ont soutenu les expériences sur des modèles murins.
Et lorsque l'équipe a génétiquement modifié un groupe de souris afin qu'elles n'aient pas les gènes de l'horloge circadienne, tout le reste n'était pas synchronisé. L'oscillation circadienne de la production de p75NTR a été interrompue et les niveaux de p75NTR ont chuté.
Cependant, ce qui était le plus fascinant, disent les chercheurs, était de savoir comment une baisse des niveaux de p75NTR a ensuite affecté une grande variété de systèmes d'horloge circadiens. Plus précisément, les oscillations régulières d'autres gènes circadiens dans le cerveau et le foie ont subi des perturbations, ainsi que les gènes connus pour réguler le métabolisme du glucose et des lipides.
"La découverte que la perte de p75NTR affecte les systèmes circadien et métabolique est une preuve solide que cette protéine est étroitement liée aux deux", a déclaré le directeur du Life Sciences Institute Alan Saltiel, qui est également professeur à l'Université de Michigan et n'a pas participé à l'étude. "Il sera intéressant de voir ce que le Dr Akassoglou et son équipe découvriront au fur et à mesure qu'ils continueront d'examiner le rôle du p75NTR dans les horloges circadiennes et la fonction métabolique."
"Bien que ces résultats révèlent que p75NTR est un lien important entre les horloges circadiennes et le métabolisme, le système est complexe et il y a probablement d'autres facteurs en jeu", a déclaré Akassoglou. "Actuellement, nous travaillons pour identifier la relation entre l'horloge circadienne, le métabolisme et le système immunitaire, afin qu'un jour nous puissions développer des thérapies pour traiter les maladies influencées par la perturbation de l'horloge circadienne, qui incluent non seulement l'obésité et le diabète, mais aussi la sclérose en plaques potentiellement et même la maladie d'Alzheimer. "
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Dans le dernier numéro du Journal of Neuroscience, la chercheuse de Gladstone Katerina Akassoglou et son équipe révèlent dans des modèles animaux comment la production du récepteur de la protéine p75 neurotrophine (p75NTR) oscille au fil du temps avec l'horloge circadienne naturelle du corps et comment ces oscillations rythmiques aident à réguler les fonctions métaboliques vitales.
Cette découverte met en évidence l'importance répandue du p75NTR, offrant une idée de la façon dont l'horloge circadienne aide à maintenir la santé métabolique globale du corps. Presque tous les organismes de la planète, des bactéries aux humains, ont une horloge circadienne, un mécanisme de synchronisation biologique qui oscille sur une période d'environ 24 heures et se coordonne avec le cycle du jour et de la nuit.
Cette horloge est influencée par les rythmes de lumière, de température et de disponibilité des aliments et, fait intéressant, des études récentes ont également trouvé une relation entre l'horloge circadienne et le métabolisme. "Les fonctions métaboliques importantes sont également fortement influencées par les horloges circadiennes, de sorte que des activités telles qu'un travail de nuit peuvent entraîner un manque d'alignement des risques de l'horloge, avec une augmentation des maladies métaboliques et auto-immunes, telles que l'obésité, le diabète de type 2, le cancer et la sclérose en plaques », explique Akassoglou.
"Dans cette étude, nous avons identifié le p75NTR comme un lien moléculaire important entre l'horloge circadienne et la santé métabolique", explique le Dr Akassoglou, qui est également professeur de neurologie à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), avec le Gladstone est affiliée. À l'origine, on pensait que le p75NTR n'était actif que dans le système nerveux, mais des études ultérieures ont montré qu'il était actif dans de nombreux types de cellules dans tout le corps, ce qui suggère qu'il affecte une grande variété de fonctions biologiques.
L'année dernière, les chercheurs de Gladstone ont découvert que le p75NTR est présent dans le foie et les cellules graisseuses et régule la glycémie d'un processus métabolique important. Étant donné que ces résultats découvrent une relation entre p75NTR et métabolisme, l'équipe de recherche a testé, d'abord sur une boîte de Pétri puis sur des modèles animaux, s'il y avait également une relation entre p75NTR et l'horloge circadienne.
L'équipe s'est concentrée sur deux gènes appelés Clock et Bmal1, appelés «gènes régulateurs circadiens», qui, comme d'autres comme eux, se retrouvent dans tout le corps et leur activité contrôle l'horloge circadienne. Les chercheurs ont voulu voir s'il y avait un lien entre ces gènes circadiens et p75NTR.
"Nos premières expériences ont révélé un tel lien", se souvient Bernat Baeza-Raja, scientifique postdoctoral de Gladstone, auteur principal de l'article. "Dans les cellules individuelles, nous avons vu que la production de p75NTR était contrôlée par l'horloge et Bmal1, qui se lient directement au gène qui code pour p75NTR et commencent la production de la protéine", ajoute-t-il.
Mais peut-être, quand la production du p75NTR a été plus importante. L'équipe a constaté que la production de p75NTR, comme les gènes de l'horloge circadienne eux-mêmes, oscille dans un cycle de synchronisation de 24 heures avec le rythme circadien naturel des cellules, résultats qui ont soutenu les expériences sur des modèles murins.
Et lorsque l'équipe a génétiquement modifié un groupe de souris afin qu'elles n'aient pas les gènes de l'horloge circadienne, tout le reste n'était pas synchronisé. L'oscillation circadienne de la production de p75NTR a été interrompue et les niveaux de p75NTR ont chuté.
Cependant, ce qui était le plus fascinant, disent les chercheurs, était de savoir comment une baisse des niveaux de p75NTR a ensuite affecté une grande variété de systèmes d'horloge circadiens. Plus précisément, les oscillations régulières d'autres gènes circadiens dans le cerveau et le foie ont subi des perturbations, ainsi que les gènes connus pour réguler le métabolisme du glucose et des lipides.
"La découverte que la perte de p75NTR affecte les systèmes circadien et métabolique est une preuve solide que cette protéine est étroitement liée aux deux", a déclaré le directeur du Life Sciences Institute Alan Saltiel, qui est également professeur à l'Université de Michigan et n'a pas participé à l'étude. "Il sera intéressant de voir ce que le Dr Akassoglou et son équipe découvriront au fur et à mesure qu'ils continueront d'examiner le rôle du p75NTR dans les horloges circadiennes et la fonction métabolique."
"Bien que ces résultats révèlent que p75NTR est un lien important entre les horloges circadiennes et le métabolisme, le système est complexe et il y a probablement d'autres facteurs en jeu", a déclaré Akassoglou. "Actuellement, nous travaillons pour identifier la relation entre l'horloge circadienne, le métabolisme et le système immunitaire, afin qu'un jour nous puissions développer des thérapies pour traiter les maladies influencées par la perturbation de l'horloge circadienne, qui incluent non seulement l'obésité et le diabète, mais aussi la sclérose en plaques potentiellement et même la maladie d'Alzheimer. "
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