Mardi 3 septembre 2013.- À première vue, la tuberculose ne semble pas être une maladie problématique. Il existe des traitements qui permettent une guérison totale et, malgré le fait que 50% de la population mondiale est infectée par le bacille qui cause le trouble - appelé `` Mycobacterium tuberculosis - seulement entre 5 et 10% des personnes infectées développeront la maladie. Cependant, vu de plus près, on découvre immédiatement que la tuberculose est en fait un obstacle difficile à sauver.
Ces dernières années, les souches résistantes aux médicaments ont considérablement augmenté, en particulier dans les pays où le sida est un fléau important, comme en Afrique, ainsi que dans ceux où la surpopulation et les mauvais traitements renforcent les bactéries, comme cela s'est produit en Russie Mais ce ne sont pas les seuls endroits où la résistance devient forte. Dans des pays comme le nôtre - avec environ 50 cas par an - ils se présentent également.
Le problème de ces «mégabactéries» est, d'une part, l'augmentation du coût du traitement dont elles ont besoin et, d'autre part, la possibilité qu'elles commencent à se propager plus facilement et nous revenons à une situation antérieure à «l'ère» des antibiotiques .
Cette situation est celle que différents groupes de recherche à travers le monde tentent d'éviter avec l'analyse du génome des différentes souches de 'M. tuberculose ». Bien que plusieurs études sur le sujet aient été publiées ces dernières années, la revue «Nature Genetics» vient de publier le plus grand travail de séquençage sur le génome du bacille de la tuberculose.
Menée par des groupes de différents pays, dont l'Espagne, cette macro-recherche a été signalée par certains scientifiques comme une mine d'informations sur l'évolution du pathogène au fil du temps et sur les mutations de son génome qui lui ont permis de créer une résistance contre Traitements actuels.
"Jusqu'à présent, environ 22 génomes de la tuberculose avaient été séquencés. Avec ce travail, nous avons l'information de plus de 400 nouvelles souches. Ces études reflètent la peur, l'inquiétude, que le bacille s'adapte si bien qu'il remonte au passé, sans qu'aucun traitement ne soit efficace pour le combattre ", explique Carlos Martín, chercheur du Groupe de génétique des mycobactéries du CIBER des maladies respiratoires, qui avec ce groupe et également du Département de microbiologie de la Faculté de médecine de l'Université de Saragosse est consacrer au développement d'un nouveau vaccin contre cette maladie, qui est actuellement en cours de test.
Parce que l'histoire de la tuberculose est l'histoire de l'être humain, comme en témoigne l'un des ouvrages qui sont publiés maintenant et qui a été dirigé par l'Espagnol Iñaki Comas, de l'unité Santé et génomique du Centre de recherche en santé publique de Valence Après avoir étudié 259 isolats cliniques de bactéries (à partir d'échantillons de patients) de différentes zones géographiques (Afrique, Europe, Amérique, Asie ...) et leur séquençage génomique massif, l'équipe Comas a pu déterminer que l'association entre La bactérie de la tuberculose et de l'homme est datée d'environ 70 000 ans, avant que l'homme ne quitte l'Afrique.
"Nous montrons d'importants parallèles entre la répartition géographique actuelle des différences entre les isolats cliniques de la bactérie et les populations humaines. Cela suggère que les bactéries accompagnaient les humains qui ont quitté l'Afrique et peuplé le reste du monde, ont pu s'adapter à partir de des populations humaines très petites et nomades en Afrique vers des tribus plus sédentaires, coïncidant avec le développement de l'agriculture et de l'élevage, qui se sont installés dans des villages plus ou moins permanents entraînant une explosion démographique et une forte augmentation de la densité de population il y a 10000 ans, dans la période connue sous le nom de néolithique ", explique Comas.
Pour cette raison, dit ce chercheur, on pourrait dire que le succès de l'humanité a également entraîné le succès des bactéries et, par conséquent, un plus grand nombre de cas de maladie et de décès. Parce qu'à ses débuts, le 'M. la tuberculose »était moins virulente parce que c'était sa stratégie pour empêcher son extinction, puisque le seul réservoir, le seul habitat, pour cette bactérie est l'humain. À mesure que la densité de population augmentait et que le nombre d'hôtes n'était pas un problème limitant, le pathogène a commencé à devenir plus agressif.
Tout au long de cette évolution, la bactérie a accumulé au moins 30 000 variations dans son génome, qui ne sont pas nombreuses si on les compare à d'autres pathogènes, et peut-être parce que sa réplication est lente "et, parce qu'elle est associée à humain, beaucoup de polymorphisme est perdu ", explique le chercheur valencien.
Le séquençage génomique massif de ce bacille nous a non seulement permis de connaître les changements à l'origine de son histoire «familiale» mais aussi les variations génomiques et les gènes impliqués dans la résistance aux médicaments. Ainsi, dans l'étude menée par Maha Farhat du Massachusetts General Hospital (USA), dans laquelle ils ont séquencé le génome de 123 souches du bacille, ils ont identifié 39 régions génomiques liées à la résistance. "Certains d'entre eux ont des fonctions inconnues, mais les autres sont associés au maintien de la paroi cellulaire et à des enzymes qui réagissent aux médicaments pour compenser leur action ou générer directement une résistance", explique Farhat.
Dans la même veine a été le travail de l'équipe de David Allan, du département des maladies infectieuses de l'Université Rutgers, dans le New Jersey (USA), mais en se concentrant sur les mutations génétiques qui confèrent une résistance à l'un des médicaments de première ligne dans le Traitement de la tuberculose, de l'éthambutol. "Notre étude contredit la croyance commune selon laquelle la résistance aux médicaments est causée par des mutations à passage unique. Ce que nous avons vu, au moins avec l'éthambutol, est que le processus est complexe", soulignent ces chercheurs dans l'article.
Mais quelle pertinence clinique ces données pourraient-elles avoir? «Nous espérons que ces mutations pourront être utilisées pour étendre les outils de diagnostic actuellement utilisés», explique Farhat. Avec les nouvelles techniques moléculaires, telles que celles utilisées dans ces travaux, un résultat beaucoup plus rapide est obtenu et avec un risque moindre de danger biologique. «Nous espérons également que ces mutations pourront élargir notre compréhension de la façon dont la résistance aux médicaments se développe en ouvrant la voie à de meilleures façons de traiter la tuberculose résistante et même de parvenir à la prévention de la résistance aux médicaments», explique ce spécialiste.
Une aspiration nécessaire puisque, selon des études antérieures, la prévalence de la tuberculose multirésistante et extrêmement résistante atteint ou dépasse 10% à certains endroits. Lorsqu'un tel cas apparaît, les options pour vous traiter sont limitées, coûteuses et difficiles: les médicaments nécessaires peuvent coûter jusqu'à 200 fois plus que ceux utilisés pour la tuberculose courante. De plus, la durée du traitement doit être de deux ans, contre six mois dans les cas les plus simples, et les effets secondaires peuvent être graves comme la surdité ou la psychose.
Sofía Samper, de l'Institut aragonais des sciences de la santé (Saragosse) et membre de CIBERES, est en charge de la base de données nationale et ibéro-américaine de la tuberculose multirésistante qui identifie le nombre de ce type de souches qui circulent en Espagne depuis sa création. en 1998, en collaboration avec l'Institut de santé Carlos III. "Il y en a plus de 500 enregistrés. Nous avons en moyenne une cinquantaine de cas par an, même si nous avons constaté que, ces dernières années, il y en a moins, ce qui coïncide probablement avec le départ d'immigrants du pays", dit-il.
L'idée, ou l'impulsion, de créer ce record a été causée par l'épidémie survenue dans notre pays dans les années 90 d'une souche extrêmement résistante. "Depuis lors, en plus de la base de données, des chambres séparées ont été créées dans les hôpitaux, avec un système de ventilation spécial, de sorte que le patient reste isolé jusqu'à ce que sa maladie cesse d'être contagieuse, ce qui se fait en un ou deux semaines à partir du début du traitement en cas de souches sensibles, car si elles sont multi-résistantes, les soins nécessiteront jusqu'à deux mois. "
Ces améliorations dans le traitement et la surveillance ont conduit, ces dernières années et après la stabilisation de l'épidémie de VIH en Espagne, les cas de tuberculose se sont stabilisés et continuent la tendance progressive à diminuer.
"Nous avons maintenant environ 15 épisodes pour 100 000 habitants. Un troisième ou quelque chose d'autre se produit chez les immigrants, qui étaient déjà infectés par leur pays ou qui ont contracté la souche ici. Mais nous avons de la chance qu'il existe de nombreux groupes qui fonctionnent très bien, tant du point de vue fondamental qu'appliqué. Il existe de puissants groupes qui enquêtent sur un vaccin et également en épidémiologie. Je pense que l'effort nous a libérés d'avoir plus de problèmes ", explique Emilio Bouza, chef du service des maladies infectieuses et de la microbiologie. Clinique de l'hôpital Gregorio Marañón de Madrid.
Juan Ruiz Manzano, chef du service de pneumologie de l'hôpital allemand Trias i Pujol de Badalona, partage son point de vue, qui souligne que dans notre pays il y a "une diminution lente et progressive du nombre de cas et une concentration de ceux-ci dans le grandes villes ", comme dans la plupart des pays développés.
Pour ce spécialiste, malgré les avancées, il est indispensable de ne pas baisser la garde, surtout avec une tuberculose résistante. "En général, la résistance est toujours le produit de mains humaines. Elles sont causées par un traitement mal indiqué ou un retrait prématuré des médicaments par le patient. Et nous devons faire attention à éviter cette possibilité", conclut-il.
Chaque année, il y a plus de neuf millions de nouveaux cas de tuberculose dans le monde et environ deux millions de personnes meurent à cause de cette maladie, selon les données de l'Organisation mondiale de la santé. Bien qu'il existe des traitements efficaces contre le bacille responsable, la durée nécessaire de cette thérapie, au mieux six mois, et l'émergence d'une résistance à deux médicaments ou plus conduisent à un nombre croissant de patients infectés. Pour ces souches. Ce fait implique l'impossibilité de réaliser un traitement dans certaines parties de la planète, car il doit durer deux ans et son coût est impossible à la fois pour le patient et les systèmes de santé des pays en développement. Par conséquent, de nombreux groupes se concentrent sur la recherche d'un vaccin plus efficace contre la tuberculose.
L'un d'eux est celui dirigé par Carlos Martín qui, bien qu'il ne soit pas le seul impliqué dans ce combat, formule une proposition différente. Les autres équipes de recherche se concentrent sur l'amélioration du vaccin BCG actuel et inefficace (Bacillus Calmette et Guerin), une souche obtenue à partir d'un bacille tuberculeux isolé de vaches, et traitée pour diminuer sa pathogénicité pour l'homme. "Notre vaccin est basé sur une souche humaine, qui a plus de 100 gènes différents du BCG. C'est une souche très atténuée, qui s'adapte tellement à l'organisme humain qu'elle ne produit pas de maladie, mais elle est visible pour le système Immunitaire. L'objectif est que ce vaccin entraîne ce système de défense, afin qu'il soit alerte et protège contre les souches humaines. "
En octobre dernier, le premier essai avec ce vaccin a été autorisé pour vérifier sa sécurité et sa capacité immunogène chez 36 volontaires adultes en bonne santé au Complexe Hospitalier de l'Université de Vaudois (Lausanne, Suisse). "Nous espérons que les premiers résultats de sécurité seront en octobre et pour l'année prochaine, nous attendons des données d'immunogénicité", explique cet expert. Si des résultats positifs étaient obtenus, il s'agirait du premier vaccin antituberculeux à souche humaine atténuée, développé par une société espagnole Biofabri, qui bénéficie du soutien financier de la Fondation Bill & Melinda Gates et de celui de l'Initiative européenne contre la tuberculose (TBVI). ). Cependant, comme l'explique le «père» du vaccin, c'est un projet européen qui veut «voir si ce produit est aussi bon chez l'homme que chez l'animal».
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Ces dernières années, les souches résistantes aux médicaments ont considérablement augmenté, en particulier dans les pays où le sida est un fléau important, comme en Afrique, ainsi que dans ceux où la surpopulation et les mauvais traitements renforcent les bactéries, comme cela s'est produit en Russie Mais ce ne sont pas les seuls endroits où la résistance devient forte. Dans des pays comme le nôtre - avec environ 50 cas par an - ils se présentent également.
Le problème de ces «mégabactéries» est, d'une part, l'augmentation du coût du traitement dont elles ont besoin et, d'autre part, la possibilité qu'elles commencent à se propager plus facilement et nous revenons à une situation antérieure à «l'ère» des antibiotiques .
Cette situation est celle que différents groupes de recherche à travers le monde tentent d'éviter avec l'analyse du génome des différentes souches de 'M. tuberculose ». Bien que plusieurs études sur le sujet aient été publiées ces dernières années, la revue «Nature Genetics» vient de publier le plus grand travail de séquençage sur le génome du bacille de la tuberculose.
Une mine d'informations
Menée par des groupes de différents pays, dont l'Espagne, cette macro-recherche a été signalée par certains scientifiques comme une mine d'informations sur l'évolution du pathogène au fil du temps et sur les mutations de son génome qui lui ont permis de créer une résistance contre Traitements actuels.
"Jusqu'à présent, environ 22 génomes de la tuberculose avaient été séquencés. Avec ce travail, nous avons l'information de plus de 400 nouvelles souches. Ces études reflètent la peur, l'inquiétude, que le bacille s'adapte si bien qu'il remonte au passé, sans qu'aucun traitement ne soit efficace pour le combattre ", explique Carlos Martín, chercheur du Groupe de génétique des mycobactéries du CIBER des maladies respiratoires, qui avec ce groupe et également du Département de microbiologie de la Faculté de médecine de l'Université de Saragosse est consacrer au développement d'un nouveau vaccin contre cette maladie, qui est actuellement en cours de test.
Parce que l'histoire de la tuberculose est l'histoire de l'être humain, comme en témoigne l'un des ouvrages qui sont publiés maintenant et qui a été dirigé par l'Espagnol Iñaki Comas, de l'unité Santé et génomique du Centre de recherche en santé publique de Valence Après avoir étudié 259 isolats cliniques de bactéries (à partir d'échantillons de patients) de différentes zones géographiques (Afrique, Europe, Amérique, Asie ...) et leur séquençage génomique massif, l'équipe Comas a pu déterminer que l'association entre La bactérie de la tuberculose et de l'homme est datée d'environ 70 000 ans, avant que l'homme ne quitte l'Afrique.
"Nous montrons d'importants parallèles entre la répartition géographique actuelle des différences entre les isolats cliniques de la bactérie et les populations humaines. Cela suggère que les bactéries accompagnaient les humains qui ont quitté l'Afrique et peuplé le reste du monde, ont pu s'adapter à partir de des populations humaines très petites et nomades en Afrique vers des tribus plus sédentaires, coïncidant avec le développement de l'agriculture et de l'élevage, qui se sont installés dans des villages plus ou moins permanents entraînant une explosion démographique et une forte augmentation de la densité de population il y a 10000 ans, dans la période connue sous le nom de néolithique ", explique Comas.
Pour cette raison, dit ce chercheur, on pourrait dire que le succès de l'humanité a également entraîné le succès des bactéries et, par conséquent, un plus grand nombre de cas de maladie et de décès. Parce qu'à ses débuts, le 'M. la tuberculose »était moins virulente parce que c'était sa stratégie pour empêcher son extinction, puisque le seul réservoir, le seul habitat, pour cette bactérie est l'humain. À mesure que la densité de population augmentait et que le nombre d'hôtes n'était pas un problème limitant, le pathogène a commencé à devenir plus agressif.
Clés contre la résistance
Tout au long de cette évolution, la bactérie a accumulé au moins 30 000 variations dans son génome, qui ne sont pas nombreuses si on les compare à d'autres pathogènes, et peut-être parce que sa réplication est lente "et, parce qu'elle est associée à humain, beaucoup de polymorphisme est perdu ", explique le chercheur valencien.
Le séquençage génomique massif de ce bacille nous a non seulement permis de connaître les changements à l'origine de son histoire «familiale» mais aussi les variations génomiques et les gènes impliqués dans la résistance aux médicaments. Ainsi, dans l'étude menée par Maha Farhat du Massachusetts General Hospital (USA), dans laquelle ils ont séquencé le génome de 123 souches du bacille, ils ont identifié 39 régions génomiques liées à la résistance. "Certains d'entre eux ont des fonctions inconnues, mais les autres sont associés au maintien de la paroi cellulaire et à des enzymes qui réagissent aux médicaments pour compenser leur action ou générer directement une résistance", explique Farhat.
Dans la même veine a été le travail de l'équipe de David Allan, du département des maladies infectieuses de l'Université Rutgers, dans le New Jersey (USA), mais en se concentrant sur les mutations génétiques qui confèrent une résistance à l'un des médicaments de première ligne dans le Traitement de la tuberculose, de l'éthambutol. "Notre étude contredit la croyance commune selon laquelle la résistance aux médicaments est causée par des mutations à passage unique. Ce que nous avons vu, au moins avec l'éthambutol, est que le processus est complexe", soulignent ces chercheurs dans l'article.
Mais quelle pertinence clinique ces données pourraient-elles avoir? «Nous espérons que ces mutations pourront être utilisées pour étendre les outils de diagnostic actuellement utilisés», explique Farhat. Avec les nouvelles techniques moléculaires, telles que celles utilisées dans ces travaux, un résultat beaucoup plus rapide est obtenu et avec un risque moindre de danger biologique. «Nous espérons également que ces mutations pourront élargir notre compréhension de la façon dont la résistance aux médicaments se développe en ouvrant la voie à de meilleures façons de traiter la tuberculose résistante et même de parvenir à la prévention de la résistance aux médicaments», explique ce spécialiste.
Une aspiration nécessaire puisque, selon des études antérieures, la prévalence de la tuberculose multirésistante et extrêmement résistante atteint ou dépasse 10% à certains endroits. Lorsqu'un tel cas apparaît, les options pour vous traiter sont limitées, coûteuses et difficiles: les médicaments nécessaires peuvent coûter jusqu'à 200 fois plus que ceux utilisés pour la tuberculose courante. De plus, la durée du traitement doit être de deux ans, contre six mois dans les cas les plus simples, et les effets secondaires peuvent être graves comme la surdité ou la psychose.
Situation en Espagne
Sofía Samper, de l'Institut aragonais des sciences de la santé (Saragosse) et membre de CIBERES, est en charge de la base de données nationale et ibéro-américaine de la tuberculose multirésistante qui identifie le nombre de ce type de souches qui circulent en Espagne depuis sa création. en 1998, en collaboration avec l'Institut de santé Carlos III. "Il y en a plus de 500 enregistrés. Nous avons en moyenne une cinquantaine de cas par an, même si nous avons constaté que, ces dernières années, il y en a moins, ce qui coïncide probablement avec le départ d'immigrants du pays", dit-il.
L'idée, ou l'impulsion, de créer ce record a été causée par l'épidémie survenue dans notre pays dans les années 90 d'une souche extrêmement résistante. "Depuis lors, en plus de la base de données, des chambres séparées ont été créées dans les hôpitaux, avec un système de ventilation spécial, de sorte que le patient reste isolé jusqu'à ce que sa maladie cesse d'être contagieuse, ce qui se fait en un ou deux semaines à partir du début du traitement en cas de souches sensibles, car si elles sont multi-résistantes, les soins nécessiteront jusqu'à deux mois. "
Ces améliorations dans le traitement et la surveillance ont conduit, ces dernières années et après la stabilisation de l'épidémie de VIH en Espagne, les cas de tuberculose se sont stabilisés et continuent la tendance progressive à diminuer.
"Nous avons maintenant environ 15 épisodes pour 100 000 habitants. Un troisième ou quelque chose d'autre se produit chez les immigrants, qui étaient déjà infectés par leur pays ou qui ont contracté la souche ici. Mais nous avons de la chance qu'il existe de nombreux groupes qui fonctionnent très bien, tant du point de vue fondamental qu'appliqué. Il existe de puissants groupes qui enquêtent sur un vaccin et également en épidémiologie. Je pense que l'effort nous a libérés d'avoir plus de problèmes ", explique Emilio Bouza, chef du service des maladies infectieuses et de la microbiologie. Clinique de l'hôpital Gregorio Marañón de Madrid.
Juan Ruiz Manzano, chef du service de pneumologie de l'hôpital allemand Trias i Pujol de Badalona, partage son point de vue, qui souligne que dans notre pays il y a "une diminution lente et progressive du nombre de cas et une concentration de ceux-ci dans le grandes villes ", comme dans la plupart des pays développés.
Pour ce spécialiste, malgré les avancées, il est indispensable de ne pas baisser la garde, surtout avec une tuberculose résistante. "En général, la résistance est toujours le produit de mains humaines. Elles sont causées par un traitement mal indiqué ou un retrait prématuré des médicaments par le patient. Et nous devons faire attention à éviter cette possibilité", conclut-il.
A la recherche du vaccin
Chaque année, il y a plus de neuf millions de nouveaux cas de tuberculose dans le monde et environ deux millions de personnes meurent à cause de cette maladie, selon les données de l'Organisation mondiale de la santé. Bien qu'il existe des traitements efficaces contre le bacille responsable, la durée nécessaire de cette thérapie, au mieux six mois, et l'émergence d'une résistance à deux médicaments ou plus conduisent à un nombre croissant de patients infectés. Pour ces souches. Ce fait implique l'impossibilité de réaliser un traitement dans certaines parties de la planète, car il doit durer deux ans et son coût est impossible à la fois pour le patient et les systèmes de santé des pays en développement. Par conséquent, de nombreux groupes se concentrent sur la recherche d'un vaccin plus efficace contre la tuberculose.
L'un d'eux est celui dirigé par Carlos Martín qui, bien qu'il ne soit pas le seul impliqué dans ce combat, formule une proposition différente. Les autres équipes de recherche se concentrent sur l'amélioration du vaccin BCG actuel et inefficace (Bacillus Calmette et Guerin), une souche obtenue à partir d'un bacille tuberculeux isolé de vaches, et traitée pour diminuer sa pathogénicité pour l'homme. "Notre vaccin est basé sur une souche humaine, qui a plus de 100 gènes différents du BCG. C'est une souche très atténuée, qui s'adapte tellement à l'organisme humain qu'elle ne produit pas de maladie, mais elle est visible pour le système Immunitaire. L'objectif est que ce vaccin entraîne ce système de défense, afin qu'il soit alerte et protège contre les souches humaines. "
En octobre dernier, le premier essai avec ce vaccin a été autorisé pour vérifier sa sécurité et sa capacité immunogène chez 36 volontaires adultes en bonne santé au Complexe Hospitalier de l'Université de Vaudois (Lausanne, Suisse). "Nous espérons que les premiers résultats de sécurité seront en octobre et pour l'année prochaine, nous attendons des données d'immunogénicité", explique cet expert. Si des résultats positifs étaient obtenus, il s'agirait du premier vaccin antituberculeux à souche humaine atténuée, développé par une société espagnole Biofabri, qui bénéficie du soutien financier de la Fondation Bill & Melinda Gates et de celui de l'Initiative européenne contre la tuberculose (TBVI). ). Cependant, comme l'explique le «père» du vaccin, c'est un projet européen qui veut «voir si ce produit est aussi bon chez l'homme que chez l'animal».
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