Ralago

action

Un inhibiteur sélectif de MAO-B puissant, irréversible qui augmente la concentration extracellulaire de dopamine dans le striatum. Une augmentation des niveaux de dopamine suivie d'une augmentation de l'activité dopaminergique est susceptible de contribuer aux effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique. Le 1-aminoindane - le principal métabolite actif - n'est pas un inhibiteur de la MAO-B. Après administration orale, la rasagiline est rapidement absorbée avec une Cmax sanguine d'environ 0,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36%. Les aliments n'affectent pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'ASC soient respectivement réduites de 60% et 20% lorsque la formulation est prise avec un repas riche en graisses. La rasagiline est liée à 60 à 70% aux protéines plasmatiques. Il est presque entièrement biotransformé dans le foie. Le métabolisme se déroule selon 2 voies principales: la N-désalkylation et / ou l'hydroxylation, entraînant la formation de: 1-aminoindane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-aminoindane et 3-hydroxy-1-aminoindane. Les deux voies métaboliques dépendent du cytochrome P-450 et le CYP1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de la rasagiline.Le médicament est principalement excrété dans les urines (62,6%) et dans une moindre mesure dans les fèces (21,8%); moins de 1% de la rasagiline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. T0,5 est de 0,6 à 2 h.

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Dosage

Oralement. Adultes: 1 mg une fois par jour avec ou sans lévodopa. Groupes spéciaux de patients. L'utilisation de la rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le médicament doit être évité chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La prudence s'impose lors de l'initiation de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La rasagiline doit être interrompue si une insuffisance hépatique légère évolue vers une sévérité modérée. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les personnes âgées. Aucune précaution particulière n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La sécurité et l'efficacité de la préparation chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies; Il n'y a pas d'utilisation appropriée du médicament chez les enfants et les adolescents pour traiter la maladie de Parkinson. Façon de donner. Le médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Traitement concomitant avec d'autres inhibiteurs de la MAO (y compris des médicaments à base de plantes en vente libre et des préparations telles que le millepertuis) ou de la péthidine. Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt de la rasagiline et le début du traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine. Insuffisance hépatique sévère.

Précautions

L'utilisation concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée. Au moins 5 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et le début du traitement par la rasagiline. Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt de la rasagiline et le début du traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine. L'utilisation concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane ou d'agents sympathomimétiques tels que les décongestionnants nasaux et oraux ou des médicaments anti-rhume contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine n'est pas recommandée. La rasagiline renforce l'effet de la lévodopa et, par conséquent, les effets indésirables de la lévodopa peuvent être intensifiés et la dyskinésie préexistante peut être exacerbée, et une réduction de la dose de lévodopa peut atténuer ces effets indésirables. Un effet antihypertenseur a été rapporté avec l'utilisation concomitante de rasagiline et de lévodopa; Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement sujets aux effets indésirables d'une baisse de la pression artérielle en raison de troubles de la marche existants. La rasagiline peut vous rendre somnolent et léthargique pendant la journée, et vous pouvez parfois vous endormir pendant les activités quotidiennes normales, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dopaminergiques; les patients doivent en être informés. Des troubles du contrôle des impulsions peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et / ou d'autres médicaments dopaminergiques. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions qui ont été observés chez les personnes traitées par rasagiline, y compris les cas de compulsions, de pensées intrusives, de dépendance pathologique au jeu, d'augmentation de la libido, d'hypersexualité, de comportement impulsif, de dépenses compulsives ou de shopping effréné. La survenue d'un mélanome au cours des essais cliniques avec la rasagiline a été suspectée d'une possible relation avec l'utilisation de la rasagiline. Les informations recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson, et non l'utilisation d'un médicament en particulier, est associée à un risque accru de cancer de la peau (pas exclusivement de mélanome). Toute lésion cutanée suspecte doit être examinée par un spécialiste. La prudence s'impose lors de l'initiation de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La rasagiline doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La rasagiline doit être interrompue si une insuffisance hépatique légère évolue vers une sévérité modérée.

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Activité indésirable

Monothérapie. Très fréquent: maux de tête. Fréquent: grippe, cancer de la peau, leucopénie, allergie, dépression, hallucinations, conjonctivite, étourdissements, angor, rhinite, flatulences, dermatite, douleurs musculo-squelettiques, cervicalgie, arthrite, envie d'uriner, fièvre, mauvaise humeur. Peu fréquent: diminution de l'appétit, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, éruption vésiculo-bulleuse. Fréquence indéterminée: troubles du contrôle des impulsions, syndrome sérotoninergique, somnolence diurne excessive (SED) et épisodes d'endormissement soudain (SOS), hypertension. Traitement de soutien. Très fréquent: dyskinésie. Fréquent: diminution de l'appétit, hallucinations, rêves anormaux, dystonie, syndrome du canal carpien, trouble de l'équilibre, hypotension orthostatique, douleurs abdominales, constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche, éruption cutanée, arthralgie, douleur au cou, perte de poids, chutes . Peu fréquent: mélanome cutané, confusion, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine. Fréquence indéterminée: troubles du contrôle des impulsions, syndrome sérotoninergique, somnolence diurne excessive et épisodes d'endormissement soudain, hypertension. L'hypotension orthostatique survient le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement par la rasagiline et disparaît généralement avec le temps. Un syndrome sérotoninergique menaçant le pronostic vital avec agitation, confusion, raideur, fièvre et convulsions musculaires cloniques a été signalé chez des patients prenant des antidépresseurs, mépéridine, tramadol, méthadone ou propoxyphène en association avec la rasagiline. Des cas d'hypertension artérielle ont été rapportés, y compris de rares cas graves de crise hypertensive après avoir mangé une quantité inconnue d'aliments riches en tyramine. Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu un rapport d'augmentation de la pression artérielle chez un patient prenant simultanément de la rasagiline et du chlorhydrate de tétrahydrozoline, un vasoconstricteur ophtalmique. Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation avec une fréquence d'apparition inconnue: comportement obsessionnel, achats compulsifs, cueillette pathologique de la peau, syndrome de dysrégulation dopaminergique, troubles du contrôle des impulsions, comportement impulsif, kleptomanie, vol, pensées obsessionnelles, trouble obsessionnel-compulsif, stéréotypes, jeu, dépendance au jeu, augmentation de la libido, hypersexualité, troubles psychosexuels, comportement sexuel inapproprié (la moitié des troubles du contrôle des impulsions ont été jugés sévères, seuls des cas isolés ne se sont pas résolus au moment de la notification). La maladie de Parkinson est associée à des symptômes tels que des hallucinations et de la confusion qui ont également été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par rasagiline. Des cas de mélanome malin ont été rapportés, tous signalés comme sévères.

Grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de la rasagiline chez la femme enceinte. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la rasagiline pendant la grossesse. La rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine et peut donc inhiber la lactation. On ne sait pas si la rasagiline est excrétée dans le lait maternel humain. La prudence est de mise lors de l’administration de rasagiline à des femmes qui allaitent. Les données précliniques indiquent que la rasagiline n'affecte pas la fertilité.

commentaires

Chez les patients présentant une somnolence / des épisodes de sommeil soudains, la rasagiline peut avoir une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines - les patients doivent être avertis. Les patients qui présentent une somnolence avant de prendre de la rasagiline, ou les patients qui présentent de la somnolence et / ou des épisodes d'endormissement soudain sous rasagiline, doivent être avisés de ne pas conduire ou de se livrer à des activités où une vigilance réduite pourrait les exposer, eux ou d'autres personnes, à un risque blessures ou décès (par exemple, faire fonctionner des machines), jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets de la rasagiline sur leur fonction mentale et / ou motrice. Si, à tout moment pendant le traitement, un patient présente une somnolence accrue ou un nouvel épisode d'endormissement soudain lors de ses activités quotidiennes (par exemple, regarder la télévision, conduire en tant que passager, etc.), le patient ne doit pas conduire ni se livrer à des activités potentiellement dangereuses. Les patients doivent être avertis des effets additifs possibles des sédatifs, de l'alcool et des dépresseurs du SNC (par exemple, les benzodiazépines, les antipsychotiques et les antidépresseurs) lorsqu'ils sont utilisés en association avec la rasagiline ou lorsqu'ils prennent des médicaments qui augmentent les taux plasmatiques de rasagiline (par exemple ciprofloxacine). .

Les interactions

La rasagiline est contre-indiquée avec d'autres inhibiteurs de la MAO (y compris les médicaments et préparations à base de plantes sans ordonnance, par exemple le millepertuis) en raison du risque d'inhibition non sélective de la MAO pouvant entraîner une crise hypertensive. En raison du risque d'effets indésirables graves, la co-administration de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée. L'administration concomitante de rasagiline et d'agents sympathomimétiques tels que des décongestionnants nasaux et oraux ou des médicaments contre le rhume d'éphédrine ou de pseudoéphédrine n'est pas recommandée. La co-administration de rasagiline et de dextrométhorphane n'est pas recommandée. L'utilisation concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée. La rasagiline peut être administrée avec les doses d'antidépresseurs suivantes: amitriptyline ≤ 50 mg / jour, trazodone ≤ 100 mg / jour, citalopram ≤ 20 mg / jour, sertraline ≤ 100 mg / jour et paroxétine ≤ 30 mg / jour. Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d'IRSN, d'antidépresseurs tricycliques et tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO. Des cas de syndrome sérotoninergique potentiellement mortel avec agitation, confusion, raideur, fièvre et convulsions musculaires cloniques ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des antidépresseurs, mépéridine, tramadol, méthadone ou propoxyphène en association avec la rasagiline. Compte tenu de l'effet inhibiteur de la MAO de la rasagiline, les antidépresseurs doivent être administrés avec prudence. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement prolongé par la lévodopa comme traitement d'appoint, il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du traitement par la lévodopa sur la clairance de la rasagiline. Le CYP1A2 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. La co-administration de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l'ASC de la rasagiline de 83%. La co-administration de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'un ou l'autre des médicaments. Les inhibiteurs puissants du CYP1A2 peuvent modifier la concentration plasmatique de la rasagiline et des précautions doivent être prises lors de leur administration. Il existe un risque de diminution des concentrations plasmatiques de rasagiline chez les patients fumeurs par induction de l'enzyme métabolisant CYP1A2. Des études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de 1 μg / ml (une concentration 160 fois la Cmax moyenne chez les patients atteints de la maladie de Parkinson après plusieurs doses de 1 mg de rasagiline) n'inhibait pas les activités de: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. Ces résultats indiquent que les concentrations thérapeutiques de la rasagiline sont peu susceptibles de provoquer des effets cliniquement significatifs sur les substrats de ces enzymes. La co-administration de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance de la rasagiline orale de 28%. La rasagiline peut être utilisée en toute sécurité sans restriction diététique de la tyramine.