Mardi 26 août 2014.- Les enfants et adolescents autistes ont un surplus de synapses dans le cerveau, un excès qui est dû à la diminution d'un processus d'élagage qui se produit dans le cerveau pendant le développement, selon une étude de neuroscientifiques Columbia University Medical Center (CUMC), à New York, aux États-Unis.
Comme les synapses sont les points où les neurones se connectent et communiquent entre eux, un excès de synapses peut avoir des effets sur le fonctionnement du cerveau, comme le souligne la recherche, dont les résultats sont publiés dans la revue Neuron.
Les scientifiques ont découvert que la rapamycine, un médicament qui rétablit cet élagage, peut améliorer des comportements similaires à l'autisme chez la souris, même lorsqu'il est administré après l'apparition de ces comportements.
"Il s'agit d'une découverte importante qui pourrait conduire à une nouvelle stratégie thérapeutique pour l'autisme", explique Jeffrey Lieberman, professeur et professeur de psychiatrie au CUMC et directeur du New York State Psychiatric Institute, qui n'a pas participé à l'étude.
Bien que le médicament rapamycine ait des effets secondaires qui peuvent empêcher son utilisation chez les personnes autistes, le fait que des changements de comportement puissent être observés suggère que l'autisme peut toujours être traité après le diagnostic d'un enfant, si les scientifiques découvrent meilleure médecine, considère le chercheur principal de l'étude, David Sulzer, professeur de neurobiologie aux départements de psychiatrie, de neurologie et de pharmacologie du CUMC.
Pendant le développement normal du cerveau, une explosion de formation de synapses se produit dans l'enfance, en particulier dans le cortex cérébral, une région impliquée dans les comportements autistiques; mais le processus de «taille» élimine environ la moitié de ces synapses corticales à la fin de l'adolescence. Les synapses sont connues pour être affectées par de nombreux gènes liés à l'autisme et certains chercheurs ont émis l'hypothèse que les personnes autistes pourraient avoir plus de synapses.
Pour prouver cette idée, le co-auteur Guomei Tang, professeur adjoint de neurologie au CUMC, a examiné le cerveau des enfants autistes morts d'autres causes. Treize cerveaux appartenaient à des enfants âgés de 2 à 9 ans et 13 cerveaux provenaient d'enfants âgés de 13 à 20 ans, contre 22 cerveaux d'enfants non autistes.
Le Dr Tang a mesuré la densité des synapses dans une petite section de tissu dans chaque cerveau en comptant le nombre de petites épines qui se ramifient à partir de ces neurones corticaux; chacun se connectant à un autre neurone via une synapse. Il a vu que, à la fin de l'enfance, la densité de la colonne vertébrale était divisée par deux dans le cerveau témoin, mais seulement 16 pour cent dans le cerveau des patients autistes.
«C'est la première fois qu'une personne cherche et constate un manque d'élagage pendant le développement des enfants autistes», explique le Dr Sulzer, «bien qu'un plus petit nombre de synapses aient été détectées dans certaines zones du cerveau des patients de l'âge avancé et chez les souris avec des comportements similaires à l'autisme ".
En outre, il y avait des indications de ce qui a causé le défaut d'élagage dans le cerveau des patients: les cellules cérébrales des enfants autistes étaient remplies de parties anciennes et endommagées et étaient très déficientes dans une voie de dégradation appelée "autophagie". Les cellules utilisent l'autophagie pour dégrader leurs propres composants.
En utilisant des modèles de souris avec autisme, les scientifiques ont découvert le défaut d'élagage dans une protéine appelée mTOR, de sorte que lorsqu'elle est hyperactive, les cellules du cerveau perdent une grande partie de leur capacité d'autophagie. Sans cette capacité, le cerveau des souris contenait des synapses en excès. "Bien que les gens pensent souvent que l'apprentissage exige la formation de nouvelles synapses", souligne Sulzer, "une mauvaise élimination des synapses peut être tout aussi importante."
Les chercheurs ont pu restaurer une taille normale d'autophagie et synaptique en inversant les comportements similaires à l'autisme chez la souris en administrant de la rapamycine, un médicament qui inhibe la protéine mTOR. Le médicament était efficace même lorsqu'il était administré à des rongeurs après qu'ils développent des comportements autistiques, ce qui suggère que cette approche peut être utilisée pour traiter les patients même après le diagnostic du trouble.
Parce que de grandes quantités de mTOR hyperactif ont également été trouvées dans presque tous les cerveaux de patients autistes, les mêmes processus peuvent se produire chez les enfants autistes. "Ce qui est remarquable à propos des résultats - note Sulzer - est que des centaines de gènes ont été liés à l'autisme, mais presque tous nos sujets humains avaient un mTOR hyperactif et une autophagie diminuée, et tous semblent posséder un manque d'élagage. synaptique normal. "
Alan Packer, scientifique principal à la Fondation Simons, qui a financé la recherche, considère l'étude comme une étape importante dans la compréhension de ce qui se passe dans le cerveau des personnes autistes.
"L'opinion actuelle est que l'autisme est hétérogène, avec potentiellement des centaines de gènes qui peuvent aider à le développer. C'est un spectre très large, donc l'objectif est maintenant de comprendre comment ces centaines de gènes sont regroupés en un plus petit nombre de voies.", ce qui nous donnera de meilleurs indices sur les traitements possibles », explique Packer.
"La voie mTOR semble être l'une de ces voies. Il est possible que la détection de l'activité mTOR et de l'autophagie fournisse un moyen de diagnostiquer certaines caractéristiques de l'autisme et la normalisation de ces voies pourrait aider à traiter le dysfonctionnement synaptique et la maladie, " conclut ce chercheur.
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Comme les synapses sont les points où les neurones se connectent et communiquent entre eux, un excès de synapses peut avoir des effets sur le fonctionnement du cerveau, comme le souligne la recherche, dont les résultats sont publiés dans la revue Neuron.
Les scientifiques ont découvert que la rapamycine, un médicament qui rétablit cet élagage, peut améliorer des comportements similaires à l'autisme chez la souris, même lorsqu'il est administré après l'apparition de ces comportements.
"Il s'agit d'une découverte importante qui pourrait conduire à une nouvelle stratégie thérapeutique pour l'autisme", explique Jeffrey Lieberman, professeur et professeur de psychiatrie au CUMC et directeur du New York State Psychiatric Institute, qui n'a pas participé à l'étude.
Bien que le médicament rapamycine ait des effets secondaires qui peuvent empêcher son utilisation chez les personnes autistes, le fait que des changements de comportement puissent être observés suggère que l'autisme peut toujours être traité après le diagnostic d'un enfant, si les scientifiques découvrent meilleure médecine, considère le chercheur principal de l'étude, David Sulzer, professeur de neurobiologie aux départements de psychiatrie, de neurologie et de pharmacologie du CUMC.
Pendant le développement normal du cerveau, une explosion de formation de synapses se produit dans l'enfance, en particulier dans le cortex cérébral, une région impliquée dans les comportements autistiques; mais le processus de «taille» élimine environ la moitié de ces synapses corticales à la fin de l'adolescence. Les synapses sont connues pour être affectées par de nombreux gènes liés à l'autisme et certains chercheurs ont émis l'hypothèse que les personnes autistes pourraient avoir plus de synapses.
Pour prouver cette idée, le co-auteur Guomei Tang, professeur adjoint de neurologie au CUMC, a examiné le cerveau des enfants autistes morts d'autres causes. Treize cerveaux appartenaient à des enfants âgés de 2 à 9 ans et 13 cerveaux provenaient d'enfants âgés de 13 à 20 ans, contre 22 cerveaux d'enfants non autistes.
Le Dr Tang a mesuré la densité des synapses dans une petite section de tissu dans chaque cerveau en comptant le nombre de petites épines qui se ramifient à partir de ces neurones corticaux; chacun se connectant à un autre neurone via une synapse. Il a vu que, à la fin de l'enfance, la densité de la colonne vertébrale était divisée par deux dans le cerveau témoin, mais seulement 16 pour cent dans le cerveau des patients autistes.
«C'est la première fois qu'une personne cherche et constate un manque d'élagage pendant le développement des enfants autistes», explique le Dr Sulzer, «bien qu'un plus petit nombre de synapses aient été détectées dans certaines zones du cerveau des patients de l'âge avancé et chez les souris avec des comportements similaires à l'autisme ".
En outre, il y avait des indications de ce qui a causé le défaut d'élagage dans le cerveau des patients: les cellules cérébrales des enfants autistes étaient remplies de parties anciennes et endommagées et étaient très déficientes dans une voie de dégradation appelée "autophagie". Les cellules utilisent l'autophagie pour dégrader leurs propres composants.
En utilisant des modèles de souris avec autisme, les scientifiques ont découvert le défaut d'élagage dans une protéine appelée mTOR, de sorte que lorsqu'elle est hyperactive, les cellules du cerveau perdent une grande partie de leur capacité d'autophagie. Sans cette capacité, le cerveau des souris contenait des synapses en excès. "Bien que les gens pensent souvent que l'apprentissage exige la formation de nouvelles synapses", souligne Sulzer, "une mauvaise élimination des synapses peut être tout aussi importante."
Les chercheurs ont pu restaurer une taille normale d'autophagie et synaptique en inversant les comportements similaires à l'autisme chez la souris en administrant de la rapamycine, un médicament qui inhibe la protéine mTOR. Le médicament était efficace même lorsqu'il était administré à des rongeurs après qu'ils développent des comportements autistiques, ce qui suggère que cette approche peut être utilisée pour traiter les patients même après le diagnostic du trouble.
Parce que de grandes quantités de mTOR hyperactif ont également été trouvées dans presque tous les cerveaux de patients autistes, les mêmes processus peuvent se produire chez les enfants autistes. "Ce qui est remarquable à propos des résultats - note Sulzer - est que des centaines de gènes ont été liés à l'autisme, mais presque tous nos sujets humains avaient un mTOR hyperactif et une autophagie diminuée, et tous semblent posséder un manque d'élagage. synaptique normal. "
Le chemin mTOR
À son avis, les résultats indiquent que de nombreux gènes, peut-être la plupart, peuvent converger dans cette voie mTOR / autophagie. «Le mTOR hyperactif et la réduction de l'autophagie peuvent être une caractéristique commune de l'autisme», résume cet expert.Alan Packer, scientifique principal à la Fondation Simons, qui a financé la recherche, considère l'étude comme une étape importante dans la compréhension de ce qui se passe dans le cerveau des personnes autistes.
"L'opinion actuelle est que l'autisme est hétérogène, avec potentiellement des centaines de gènes qui peuvent aider à le développer. C'est un spectre très large, donc l'objectif est maintenant de comprendre comment ces centaines de gènes sont regroupés en un plus petit nombre de voies.", ce qui nous donnera de meilleurs indices sur les traitements possibles », explique Packer.
"La voie mTOR semble être l'une de ces voies. Il est possible que la détection de l'activité mTOR et de l'autophagie fournisse un moyen de diagnostiquer certaines caractéristiques de l'autisme et la normalisation de ces voies pourrait aider à traiter le dysfonctionnement synaptique et la maladie, " conclut ce chercheur.
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