Jeudi 24 octobre 2013.- Des scientifiques de l'École de médecine de l'Université du Massachusetts, aux États-Unis (UMMS), ont montré que l'annulation d'un gène important pour la traduction de l'ARN messager (ARNm) dans les neurones restaure les déficits de mémoire et réduit les symptômes comportementaux dans un modèle murin de syndrome de l'X fragile.
Ces résultats, publiés dans «Nature Medicine», suggèrent que la principale cause de cette maladie neurologique humaine répandue pourrait être un déséquilibre translationnel qui se traduit par une production élevée de protéines dans le cerveau. Le rétablissement de cet équilibre peut être nécessaire au fonctionnement neurologique normal.
La biologie fonctionne étrangement '', a déclaré Joel Richter, professeur de médecine moléculaire à l'UMMS et auteur principal de l'étude. Nous avons corrigé une mutation génétique avec une autre, ce qui montre que deux erreurs réussissent. Nous avons constaté que les mutations dans les deux gènes entraînent une fonction cérébrale normale. Cela semble contraire à l'intuition, mais dans ce cas, cela semble être ce qui s'est passé. "
Le syndrome du X fragile, la forme la plus courante de retard mental héréditaire, est une maladie génétique qui résulte d'une expansion répétitive de CGG dans la séquence d'ADN du gène X fragile (FMR1) nécessaire au développement neurologique normal. Les personnes atteintes d'un X fragile souffrent d'une déficience intellectuelle et de problèmes de comportement et d'apprentissage et, selon la durée de la répétition du CGG, la déficience intellectuelle peut varier de légère à sévère.
Bien que les scientifiques aient identifié la mutation génétique qui cause le syndrome du X fragile, au niveau moléculaire, ils ne savent toujours pas grand-chose sur le fonctionnement de la maladie ou ce qui ne va pas dans le cerveau. Ce que l'on sait, c'est que le gène FMR1 code pour la fragile protéine du chromosome X (FMRP).
Pendant des années, Richter a étudié comment la traduction, le processus dans lequel les ribosomes cellulaires créent des protéines, est passé d'inactif à actif dans les œufs de grenouille et a découvert le gène clé qui contrôle ce processus, la protéine CPEB liant l'ARN. En 1998, il a vu que le CPEB dans le cerveau des rongeurs joue un rôle important dans la régulation de la façon dont les synapses communiquent.
En annulant FMRP et CPEB, nous avons été en mesure de rétablir les niveaux de synthèse des protéines à la normale et de corriger les caractéristiques de la maladie des souris X fragiles, de sorte qu'il était presque impossible de les distinguer des souris de type sauvage ", a-t-il déclaré.
"Les personnes atteintes de X fragile produisent trop de protéines", a déclaré Richter. "En utilisant CPEB, vous pouvez recalibrer la machinerie cellulaire qui fait que les protéines dont nous avons montré qu'elles tamponnent ce processus ont un impact profond sur les modèles de souris. avec X fragile. Il est possible qu'une approche similaire pourrait être bénéfique pour les enfants atteints de cette maladie ", at-il résumé.
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Ces résultats, publiés dans «Nature Medicine», suggèrent que la principale cause de cette maladie neurologique humaine répandue pourrait être un déséquilibre translationnel qui se traduit par une production élevée de protéines dans le cerveau. Le rétablissement de cet équilibre peut être nécessaire au fonctionnement neurologique normal.
La biologie fonctionne étrangement '', a déclaré Joel Richter, professeur de médecine moléculaire à l'UMMS et auteur principal de l'étude. Nous avons corrigé une mutation génétique avec une autre, ce qui montre que deux erreurs réussissent. Nous avons constaté que les mutations dans les deux gènes entraînent une fonction cérébrale normale. Cela semble contraire à l'intuition, mais dans ce cas, cela semble être ce qui s'est passé. "
Le syndrome du X fragile, la forme la plus courante de retard mental héréditaire, est une maladie génétique qui résulte d'une expansion répétitive de CGG dans la séquence d'ADN du gène X fragile (FMR1) nécessaire au développement neurologique normal. Les personnes atteintes d'un X fragile souffrent d'une déficience intellectuelle et de problèmes de comportement et d'apprentissage et, selon la durée de la répétition du CGG, la déficience intellectuelle peut varier de légère à sévère.
Bien que les scientifiques aient identifié la mutation génétique qui cause le syndrome du X fragile, au niveau moléculaire, ils ne savent toujours pas grand-chose sur le fonctionnement de la maladie ou ce qui ne va pas dans le cerveau. Ce que l'on sait, c'est que le gène FMR1 code pour la fragile protéine du chromosome X (FMRP).
Pendant des années, Richter a étudié comment la traduction, le processus dans lequel les ribosomes cellulaires créent des protéines, est passé d'inactif à actif dans les œufs de grenouille et a découvert le gène clé qui contrôle ce processus, la protéine CPEB liant l'ARN. En 1998, il a vu que le CPEB dans le cerveau des rongeurs joue un rôle important dans la régulation de la façon dont les synapses communiquent.
En annulant FMRP et CPEB, nous avons été en mesure de rétablir les niveaux de synthèse des protéines à la normale et de corriger les caractéristiques de la maladie des souris X fragiles, de sorte qu'il était presque impossible de les distinguer des souris de type sauvage ", a-t-il déclaré.
"Les personnes atteintes de X fragile produisent trop de protéines", a déclaré Richter. "En utilisant CPEB, vous pouvez recalibrer la machinerie cellulaire qui fait que les protéines dont nous avons montré qu'elles tamponnent ce processus ont un impact profond sur les modèles de souris. avec X fragile. Il est possible qu'une approche similaire pourrait être bénéfique pour les enfants atteints de cette maladie ", at-il résumé.
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