Vendredi 6 septembre 2013.- Antoni Ribas se souvient encore du visage étonné de ses compagnons quand, à la fin de la résidence, il y a 17 ans, il leur a dit qu'il se rendait aux États-Unis pour se spécialiser en immunologie tumorale. A cette époque, la stimulation des défenses de l'organisme contre le cancer était considérée par la communauté médicale comme un chemin qui ne menait qu'à une route morte.
Ce même visage de surprise est celui que, probablement, certains de ces collègues ont mis en évidence les résultats encourageants d'une nouvelle génération de médicaments qui aident le corps lui-même à combattre les cellules tumorales.
Ces médicaments, toujours en développement, visent à empêcher les cellules cancéreuses de se cacher et de s'échapper des cellules du système immunitaire, les lymphocytes. Avec toutes les réserves qu'il faut prendre dans la lutte contre cette maladie complexe (ou maladies, il y en a environ 200 différentes et chaque patient répond différemment à chacune) et il y a ceux qui parlent d'une nouvelle étape contre le cancer.
"Les nouvelles avancées présentées en quelque sorte constituent une révolution dans la stratégie de traitement contre la maladie et, dans certains cas, marqueront un avant et un après", explique César Rodríguez, secrétaire scientifique de la Société espagnole d'oncologie médicale (SEOM), qui a assisté à la présentation des résultats de certaines de ces thérapies lors du Congrès de l'American Society of Medical Oncology (ASCO) qui s'est tenu à Chicago il y a quelques mois.
Antoni Ribas, qui depuis le Jonsson Comprehensive Cancer Center de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) est devenu l'un des spécialistes de l'immunologie tumorale les plus respectés au monde, est responsable de l'une des études qui a le plus retenu l'attention. Le médecin et chercheur catalan a présenté les premiers résultats (phase I) obtenus à partir de l'administration de lambrolizumab - un médicament en développement - chez 135 patients atteints de mélanome avancé.
Chez 40% des patients, la taille de la tumeur a été réduite de plus de moitié. Parmi ceux qui ont reçu la dose la plus élevée, 52% des patients ont montré une amélioration. Globalement, il a été efficace dans 70% des cas. C'est "le taux de réponse durable au mélanome le plus élevé de tous les médicaments testés à ce jour pour le mélanome, et sans effets secondaires graves dans la plupart des cas", selon les auteurs de l'essai.
Au-delà des résultats obtenus, ce qui est vraiment intéressant avec le médicament, c'est le changement de concept de son mécanisme d'action. Le médicament, développé par Merck, ne détruit pas les cellules cancéreuses. Elle n'interfère pas non plus avec les mécanismes moléculaires de la tumeur afin qu'elle ne prolifère pas. Au lieu de cela, il parvient à désactiver le bouclier utilisé par les cellules tumorales pour camoufler, induire en erreur et esquiver l'attaque des lymphocytes T, les cellules du système immunitaire chargées de les combattre.
Les lymphocytes reconnaissent les cellules tumorales à travers une molécule, appelée mort programmée 1 (PD-1), qu'ils ont dans leur membrane. Lorsque cette protéine entre en contact avec la surface des cellules néoplasiques, elle les reconnaît et le système immunitaire les attaque. PD-1 agirait comme un détecteur de cellules malignes lymphocytaires. Cependant, parmi les mécanismes de résistance que les tumeurs ont développés contre les stratégies de défense de l'organisme, il y a une protéine qui est à la surface de certaines cellules tumorales et qui bloque les détecteurs de cellules cancéreuses, le PD-1. Cette molécule, appelée PD-L1, se lie aux protéines PD-1 et les inactive. De cette façon, le lymphocyte identifie la cellule tumorale comme non dangereuse et ne l'attaque pas, de sorte que la tumeur continue de proliférer sans déclencher une réponse du système immunitaire.
À la base de ce mécanisme se trouvent les freins que le corps humain a développés pour empêcher les processus auto-immunes. Ces phénomènes sont déclenchés lorsqu'il y a une inadéquation du système immunitaire par laquelle les défenses combattent les cellules saines qu'elles devraient protéger. La communication qui s'établit entre le PD-1 et le PD-L1 fait partie des stratégies conçues pour que le système immunitaire reconnaisse les cellules du corps lui-même et ne les considère pas dangereuses. C'est-à-dire pour attaquer des agents envahisseurs ou des cellules malignes qui se répliquent de manière incontrôlable, mais pas vers leurs propres cellules saines. Le problème se pose lorsque les tumeurs se déguisent en cellules saines générant du PD-L1 ou le surexprimant, ce qui leur permet d'échapper à leur annihilation.
Le médicament que Ribas a développé bloque le récepteur PD-1 des lymphocytes, de sorte que les cellules tumorales ne peuvent plus se déguiser en santé. L'étude montre comment grâce à ce médicament, les lymphocytes combattent non seulement le néoplasme primaire mais aussi les métastases.
Les laboratoires ont pris conscience de l'importance de cette stratégie thérapeutique et consacrent leurs efforts (et leurs ressources) à l'exploration de ces voies prometteuses qui ont déjà donné leurs premiers résultats. C'est le cas de l'ipilimumab (Yervoy dans son nom commercial, de Bristol-Myers Squibb), qui est arrivé sur le marché espagnol en décembre dernier pour traiter le mélanome métastatique dans lequel les thérapies précédentes avaient échoué.
Ce médicament bloque une autre protéine membranaire des cellules T (CTLA4) qui inhibe également l'activation des défenses. Comme le lambrolizumab, le médicament se lie au récepteur cellulaire du système immunitaire et leur permet d'attaquer les cellules néoplasiques.
L'avenir de l'immunothérapie contre le cancer est peut-être de bloquer non pas un, mais plusieurs des interrupteurs qui désactivent l'activité des lymphocytes. À cette adresse pointe un autre des travaux qui ont été présentés à ASCO. Des chercheurs du Ludwig Center for Cancer Immunotherapy du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York ont combiné deux médicaments qui agissent sur les inhibiteurs du contrôle immunitaire. L'un d'eux est l'ipilimumab. L'autre est un médicament en développement appelé nivolumab (un autre inhibiteur de PD-1). Malgré le fait que l'essai était limité à un petit groupe de patients (86) atteints de mélanome métastatique, à certaines doses, une réduction tumorale de 80% s'est produite chez la moitié des patients à 12 semaines.
Ce sont certains des emplois les plus solides. Mais il existe de nombreux autres médicaments qui explorent les moyens d'éliminer les barrières qui ralentissent l'action des lymphocytes contre le cancer. Certains sont des variations sur le même sujet, comme l'inhibition des ligands des cellules tumorales, la molécule PD-L1. Dans ce cas, le récepteur n'est pas bloqué dans les lymphocytes ce qui les empêche d'agir, mais le leurre utilisé par le cancer pour les confondre.
L'hôpital Vall d'Hebron de Barcelone participe à un essai d'un anticorps monoclonal (Medi4736) qui bloque le PD-L1 développé par le laboratoire MedImmune. Javier Cortés, chef de l'unité du cancer du sein et de l'unité du mélanome du centre, explique qu'ils analysent ses effets chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. "Nous avons des données provisoires mais très intéressantes", dit-il.
Dans tous les cas, il reste des problèmes non résolus liés à l'immunothérapie appliquée au cancer. Par exemple, la réponse différente entre les patients. Alors que dans certains cas, il est limité, dans d'autres, il est spectaculaire. Ribas cite le cas d'une patiente atteinte d'un mélanome qui a participé aux premiers essais du médicament ipilimumab, il y a 12 ans, et a vu comment sa tumeur avait disparu. Dans 10% des cas - comme celui-ci - la réponse est durable. Le système immunitaire apprend à reconnaître les cellules tumorales et à les garder à distance, ce qui est un avantage sur les autres traitements. "Peut-être que dans les cas où il y a une réponse totale, c'est parce que le système immunitaire de ces patients n'est pas aussi ralenti que dans les autres", explique Ribas.
Un autre aspect en attente de résolution est de savoir pourquoi les meilleurs résultats ont été obtenus chez les patients atteints de mélanome et, à distance, de cancer du poumon et du rein. "Dans les deux premiers, ce sont généralement des tumeurs induites par des agents cancérigènes, tels que le soleil ou le tabac, qui provoquent des mutations de l'ADN. Il est probable qu'en raison de ces mutations, elles génèrent des protéines qui peuvent être reconnues par le système immunitaire comme étrangères et sont plus faciles à reconnaître ", ajoute le médecin et chercheur de l'UCLA.
Au-delà de ces enjeux, les bons résultats que montre l'immunothérapie contre le cancer laissent de moins en moins de place aux sceptiques. "Les données qui sortent sont spectaculaires", explique Javier Cortés, "notamment dans le cas du mélanome, dont le traitement est en pleine révolution". «Nous commençons à mieux connaître la réponse immunitaire , afin de pouvoir l’améliorer et l’optimiser.»
Javier Guillem l'influence. Ce spécialiste est le chef de l'oncologie médicale de l'Institut valencien d'oncologie (IVO), une fondation spécialisée dans le traitement des néoplasmes qui fonctionne comme un centre de référence dans la communauté valencienne. Guillem est défini comme un converti. «J'étais sceptique vis-à-vis de l'immunothérapie, mais maintenant j'y crois», dit-il avec un demi-sourire.
Cet oncologue se souvient qu'ils utilisent depuis des décennies des médicaments (interleukines, cytokines comme l'interféron) qui renforcent le système immunitaire contre le cancer. Cependant, on ne savait pas trop comment ils agissaient. La différence avec le moment présent est que "le cancer échappe aux mécanismes de défense du corps et maintenant nous savons pourquoi". "Maintenant, je peux dire que je crois en l'immunothérapie", dit-il, "ce n'est pas une théorie, mais qu'elle commence à donner de bons résultats et même dans certains cas mieux qu'avec n'importe quelle autre thérapie."
En plus de la chimiothérapie et des traitements personnalisés basés sur les caractéristiques génétiques de chaque individu, tout porte à croire que l'oncologie aura bientôt de nouveaux outils basés sur l'immunothérapie, le résultat de médicaments déjà en développement, ainsi que le reste des lignées de recherche en cours. "Au cours des 10 dernières années, plus d'informations scientifiques sur le cancer ont été générées qu'au cours des 2 000 années précédentes", explique Guillem.
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Ce même visage de surprise est celui que, probablement, certains de ces collègues ont mis en évidence les résultats encourageants d'une nouvelle génération de médicaments qui aident le corps lui-même à combattre les cellules tumorales.
Ces médicaments, toujours en développement, visent à empêcher les cellules cancéreuses de se cacher et de s'échapper des cellules du système immunitaire, les lymphocytes. Avec toutes les réserves qu'il faut prendre dans la lutte contre cette maladie complexe (ou maladies, il y en a environ 200 différentes et chaque patient répond différemment à chacune) et il y a ceux qui parlent d'une nouvelle étape contre le cancer.
"Les nouvelles avancées présentées en quelque sorte constituent une révolution dans la stratégie de traitement contre la maladie et, dans certains cas, marqueront un avant et un après", explique César Rodríguez, secrétaire scientifique de la Société espagnole d'oncologie médicale (SEOM), qui a assisté à la présentation des résultats de certaines de ces thérapies lors du Congrès de l'American Society of Medical Oncology (ASCO) qui s'est tenu à Chicago il y a quelques mois.
Antoni Ribas, qui depuis le Jonsson Comprehensive Cancer Center de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) est devenu l'un des spécialistes de l'immunologie tumorale les plus respectés au monde, est responsable de l'une des études qui a le plus retenu l'attention. Le médecin et chercheur catalan a présenté les premiers résultats (phase I) obtenus à partir de l'administration de lambrolizumab - un médicament en développement - chez 135 patients atteints de mélanome avancé.
Chez 40% des patients, la taille de la tumeur a été réduite de plus de moitié. Parmi ceux qui ont reçu la dose la plus élevée, 52% des patients ont montré une amélioration. Globalement, il a été efficace dans 70% des cas. C'est "le taux de réponse durable au mélanome le plus élevé de tous les médicaments testés à ce jour pour le mélanome, et sans effets secondaires graves dans la plupart des cas", selon les auteurs de l'essai.
Au-delà des résultats obtenus, ce qui est vraiment intéressant avec le médicament, c'est le changement de concept de son mécanisme d'action. Le médicament, développé par Merck, ne détruit pas les cellules cancéreuses. Elle n'interfère pas non plus avec les mécanismes moléculaires de la tumeur afin qu'elle ne prolifère pas. Au lieu de cela, il parvient à désactiver le bouclier utilisé par les cellules tumorales pour camoufler, induire en erreur et esquiver l'attaque des lymphocytes T, les cellules du système immunitaire chargées de les combattre.
Les lymphocytes reconnaissent les cellules tumorales à travers une molécule, appelée mort programmée 1 (PD-1), qu'ils ont dans leur membrane. Lorsque cette protéine entre en contact avec la surface des cellules néoplasiques, elle les reconnaît et le système immunitaire les attaque. PD-1 agirait comme un détecteur de cellules malignes lymphocytaires. Cependant, parmi les mécanismes de résistance que les tumeurs ont développés contre les stratégies de défense de l'organisme, il y a une protéine qui est à la surface de certaines cellules tumorales et qui bloque les détecteurs de cellules cancéreuses, le PD-1. Cette molécule, appelée PD-L1, se lie aux protéines PD-1 et les inactive. De cette façon, le lymphocyte identifie la cellule tumorale comme non dangereuse et ne l'attaque pas, de sorte que la tumeur continue de proliférer sans déclencher une réponse du système immunitaire.
À la base de ce mécanisme se trouvent les freins que le corps humain a développés pour empêcher les processus auto-immunes. Ces phénomènes sont déclenchés lorsqu'il y a une inadéquation du système immunitaire par laquelle les défenses combattent les cellules saines qu'elles devraient protéger. La communication qui s'établit entre le PD-1 et le PD-L1 fait partie des stratégies conçues pour que le système immunitaire reconnaisse les cellules du corps lui-même et ne les considère pas dangereuses. C'est-à-dire pour attaquer des agents envahisseurs ou des cellules malignes qui se répliquent de manière incontrôlable, mais pas vers leurs propres cellules saines. Le problème se pose lorsque les tumeurs se déguisent en cellules saines générant du PD-L1 ou le surexprimant, ce qui leur permet d'échapper à leur annihilation.
Le médicament que Ribas a développé bloque le récepteur PD-1 des lymphocytes, de sorte que les cellules tumorales ne peuvent plus se déguiser en santé. L'étude montre comment grâce à ce médicament, les lymphocytes combattent non seulement le néoplasme primaire mais aussi les métastases.
Les laboratoires ont pris conscience de l'importance de cette stratégie thérapeutique et consacrent leurs efforts (et leurs ressources) à l'exploration de ces voies prometteuses qui ont déjà donné leurs premiers résultats. C'est le cas de l'ipilimumab (Yervoy dans son nom commercial, de Bristol-Myers Squibb), qui est arrivé sur le marché espagnol en décembre dernier pour traiter le mélanome métastatique dans lequel les thérapies précédentes avaient échoué.
Ce médicament bloque une autre protéine membranaire des cellules T (CTLA4) qui inhibe également l'activation des défenses. Comme le lambrolizumab, le médicament se lie au récepteur cellulaire du système immunitaire et leur permet d'attaquer les cellules néoplasiques.
L'avenir de l'immunothérapie contre le cancer est peut-être de bloquer non pas un, mais plusieurs des interrupteurs qui désactivent l'activité des lymphocytes. À cette adresse pointe un autre des travaux qui ont été présentés à ASCO. Des chercheurs du Ludwig Center for Cancer Immunotherapy du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York ont combiné deux médicaments qui agissent sur les inhibiteurs du contrôle immunitaire. L'un d'eux est l'ipilimumab. L'autre est un médicament en développement appelé nivolumab (un autre inhibiteur de PD-1). Malgré le fait que l'essai était limité à un petit groupe de patients (86) atteints de mélanome métastatique, à certaines doses, une réduction tumorale de 80% s'est produite chez la moitié des patients à 12 semaines.
Ce sont certains des emplois les plus solides. Mais il existe de nombreux autres médicaments qui explorent les moyens d'éliminer les barrières qui ralentissent l'action des lymphocytes contre le cancer. Certains sont des variations sur le même sujet, comme l'inhibition des ligands des cellules tumorales, la molécule PD-L1. Dans ce cas, le récepteur n'est pas bloqué dans les lymphocytes ce qui les empêche d'agir, mais le leurre utilisé par le cancer pour les confondre.
L'hôpital Vall d'Hebron de Barcelone participe à un essai d'un anticorps monoclonal (Medi4736) qui bloque le PD-L1 développé par le laboratoire MedImmune. Javier Cortés, chef de l'unité du cancer du sein et de l'unité du mélanome du centre, explique qu'ils analysent ses effets chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. "Nous avons des données provisoires mais très intéressantes", dit-il.
Dans tous les cas, il reste des problèmes non résolus liés à l'immunothérapie appliquée au cancer. Par exemple, la réponse différente entre les patients. Alors que dans certains cas, il est limité, dans d'autres, il est spectaculaire. Ribas cite le cas d'une patiente atteinte d'un mélanome qui a participé aux premiers essais du médicament ipilimumab, il y a 12 ans, et a vu comment sa tumeur avait disparu. Dans 10% des cas - comme celui-ci - la réponse est durable. Le système immunitaire apprend à reconnaître les cellules tumorales et à les garder à distance, ce qui est un avantage sur les autres traitements. "Peut-être que dans les cas où il y a une réponse totale, c'est parce que le système immunitaire de ces patients n'est pas aussi ralenti que dans les autres", explique Ribas.
Un autre aspect en attente de résolution est de savoir pourquoi les meilleurs résultats ont été obtenus chez les patients atteints de mélanome et, à distance, de cancer du poumon et du rein. "Dans les deux premiers, ce sont généralement des tumeurs induites par des agents cancérigènes, tels que le soleil ou le tabac, qui provoquent des mutations de l'ADN. Il est probable qu'en raison de ces mutations, elles génèrent des protéines qui peuvent être reconnues par le système immunitaire comme étrangères et sont plus faciles à reconnaître ", ajoute le médecin et chercheur de l'UCLA.
Au-delà de ces enjeux, les bons résultats que montre l'immunothérapie contre le cancer laissent de moins en moins de place aux sceptiques. "Les données qui sortent sont spectaculaires", explique Javier Cortés, "notamment dans le cas du mélanome, dont le traitement est en pleine révolution". «Nous commençons à mieux connaître la réponse immunitaire , afin de pouvoir l’améliorer et l’optimiser.»
Javier Guillem l'influence. Ce spécialiste est le chef de l'oncologie médicale de l'Institut valencien d'oncologie (IVO), une fondation spécialisée dans le traitement des néoplasmes qui fonctionne comme un centre de référence dans la communauté valencienne. Guillem est défini comme un converti. «J'étais sceptique vis-à-vis de l'immunothérapie, mais maintenant j'y crois», dit-il avec un demi-sourire.
Cet oncologue se souvient qu'ils utilisent depuis des décennies des médicaments (interleukines, cytokines comme l'interféron) qui renforcent le système immunitaire contre le cancer. Cependant, on ne savait pas trop comment ils agissaient. La différence avec le moment présent est que "le cancer échappe aux mécanismes de défense du corps et maintenant nous savons pourquoi". "Maintenant, je peux dire que je crois en l'immunothérapie", dit-il, "ce n'est pas une théorie, mais qu'elle commence à donner de bons résultats et même dans certains cas mieux qu'avec n'importe quelle autre thérapie."
En plus de la chimiothérapie et des traitements personnalisés basés sur les caractéristiques génétiques de chaque individu, tout porte à croire que l'oncologie aura bientôt de nouveaux outils basés sur l'immunothérapie, le résultat de médicaments déjà en développement, ainsi que le reste des lignées de recherche en cours. "Au cours des 10 dernières années, plus d'informations scientifiques sur le cancer ont été générées qu'au cours des 2 000 années précédentes", explique Guillem.
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